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因核心產(chǎn)品PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體KN046肺癌適應證臨床試驗數(shù)據(jù)不及預期，港股創(chuàng)新藥企康寧杰瑞制藥（09966.HK）股價重挫。繼5月18日下跌超18%后，5月19日，康寧杰瑞盤中一度跌近20%，最終報收9.280港元/股，跌14.233%，本周已累計下跌34%。

5月19日早間，康寧杰瑞發(fā)布公告稱，由于OS（總生存期）暫未達到統(tǒng)計學顯著性差異，KN046-301近期未能成功完成揭盲。實際上，早在公告披露前一天，相關投資者會議紀要已在網(wǎng)絡上流傳，繼而引發(fā)康寧杰瑞股價提前閃崩。

就KN046-301未能成功完成揭盲這一結果，康寧杰瑞創(chuàng)始人、董事長徐霆對時代財經(jīng)表示，“談不上失望”。但他同時強調，“創(chuàng)新藥研發(fā)充滿了變數(shù)。這對于我們也是教訓，需要管理好預期，避免這種突發(fā)情況。另外在投資人溝通和信披上也需要改善。”

上市近4年，康寧杰瑞仍未實現(xiàn)盈利，目前僅有恩沃利單抗注射液（KN035，商品名：恩維達）一款產(chǎn)品實現(xiàn)商業(yè)化。作為康寧杰瑞的拳頭產(chǎn)品，KN046被寄予幫助公司加速自我造血的厚望?？祵幗苋鹪?022年年報中明確表述，KN046的NDA申請（新藥申請）預計將于2023年提交。

如今，這一預期能否最終實現(xiàn)被打上了問號。

拳頭產(chǎn)品上市驟添變數(shù)

康寧杰瑞成立于2008年，先后致力于凝血VIII因子等生物類似藥、創(chuàng)新腫瘤藥的研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化，是國內最早做雙特異性抗體平臺的生物藥企之一。2019年，公司通過港交所18A章節(jié)規(guī)則登陸港股，目前已聚焦腫瘤領域布局了13條產(chǎn)品管線，其中恩沃利單抗注射液于2021年年底獲批上市，是全球唯一可皮下注射的PD-L1抑制劑。

本次事件涉及的KN046是康寧杰瑞自主研發(fā)的全球性首創(chuàng)PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，同時靶向具有明顯結構差異的PD-L1及CTLA-4，可改變腫瘤微環(huán)境的定位及減少脫靶毒性。

而KN046-301則是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，旨在評估KN046聯(lián)合含鉑化療治療晚期不可切除或轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效及安全性。

目前，KN046已在澳大利亞、美國和中國開展覆蓋非小細胞肺癌、胰腺癌、胸腺癌、肝癌、食管鱗癌、三陰乳腺癌等10余種腫瘤的20多項不同階段臨床試驗。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在基于澳大利亞和中國取得的臨床試驗結果后，批準了KN046在美國直接進入Ⅱ期臨床試驗，并于2020年9月授予KN046用于治療胸腺上皮腫瘤的孤兒藥資格。

徐霆曾在今年3月接受時代財經(jīng)獨家專訪時表示，KN046非小細胞肺癌、胰腺癌兩個適應癥三期臨床將在今年結束，預計2023年三季度可以在中國申報上市。

但KN046-301未能成功完成揭盲打破了上述預期。

“KN046-301的產(chǎn)品后續(xù)進展會有延遲，至于延遲多久很難確定，應該會推后到年底。”徐霆對時代財經(jīng)稱，“這是新藥研發(fā)的必然規(guī)律。不過我們對自己的產(chǎn)品還是充滿了信心。”

康寧杰瑞在公告中表示，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會建議，研究繼續(xù)進行并進一步收集后續(xù)的OS數(shù)據(jù)，直至最終OS分析。另外，KN046的其他臨床試驗或公司其他候選藥物的開發(fā)進展將不會受到影響。

針對下一步，徐霆表示，上述藥物中期分析能達到終點是超預期，后續(xù)會繼續(xù)完成相關臨床試驗。同時，將扎實推進KN046胰腺癌適應癥的三期，解決未滿足臨床需求。以及，推進HER2雙特異性抗體注射液（研發(fā)代號：KN026）的三期、包括雙抗-ADC在內的其他管線中的創(chuàng)新藥物。

雙抗賽道內卷升級

康寧杰瑞KN046的上市前景驟添變數(shù)，其所在的雙抗藥物賽道競爭也日趨激烈，已有數(shù)十家創(chuàng)新藥企同場廝殺。

雙抗，又稱為雙特異性抗體，是指能同時特異性結合兩個抗原或抗原表位的人工抗體。它通過細胞融合或重組DNA技術制備實現(xiàn)，是當下抗體工程領域的研究熱點，主要應用于腫瘤治療及自身免疫病等領域中。

繼PD-(L)1 單抗成為創(chuàng)新藥領域“卷王”之后，雙抗又成為各家藥企“內卷”的領域之一。

據(jù)動脈網(wǎng)報道，在國內，已經(jīng)有超30家生物醫(yī)藥企業(yè)布局雙抗藥物管線，共有300余款雙抗在研藥物，近100款雙抗藥物進入臨床試驗階段。除了康寧杰瑞，康方生物（00926.HK）、百濟神州（688235.SH，06160.HK，BGEN.US）、恒瑞醫(yī)藥(600276)（600276.SH）、信達生物（01801.HK）、澤璟制藥（688266.SH）等藥企均已殺入“雙抗江湖”中。

其中，2022年6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4雙抗卡度尼利單抗（AK104）獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者，該藥品也成為中國首個獲批上市的雙抗藥物。

除了卡度尼利單抗外，據(jù)生物醫(yī)藥全球交易與資訊平臺bioSeedin柏思薈不完全統(tǒng)計，截至2022年12月，國內還有10余款雙抗藥物進入III期臨床階段，包括康寧杰瑞的KN046、康方生物的AK112、百濟神州的ZW25等。

盡管雙抗藥物研發(fā)進展如火如荼，但在醫(yī)藥資本寒冬的大背景下，如何能在發(fā)展的過程中不被淘汰，實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，也是眾多入局雙抗藥物研發(fā)的藥企需要思考的問題。

“創(chuàng)新藥發(fā)展的過程中，肯定是機遇與挑戰(zhàn)并存的。在當下整個資本收縮與寒冬的過程中，各個藥企都在向著創(chuàng)新的道路上走，而做創(chuàng)新藥，做first in class（全球首創(chuàng)新藥）必然是有挑戰(zhàn)的。”在第十屆北京亦莊京津冀生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大會分論壇“新型雙抗藥物開發(fā)”上，諾納生物CTO何云表示。

新藥研發(fā)九死一生，試驗的失敗、達不到主要終點、次要終點或者揭盲未成功等并非偶發(fā)情況。

醫(yī)藥魔方DeepMed數(shù)據(jù)庫匯總的數(shù)據(jù)顯示，截至2022年12月，腫瘤學領域發(fā)表在期刊中的失敗案例研究共有274篇，其臨床結果為非優(yōu)、非劣、相似、不佳或終止。另據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計信息，2023年1月已經(jīng)有5項臨床試驗失敗的經(jīng)典案例，這些失敗的臨床試驗案例不乏來自強生、諾華、默沙東等跨國大藥企。

對于大企業(yè)而言，臨床試驗出現(xiàn)危機意味著項目延遲或終止，但對中小企業(yè)來說，其影響的更可能是企業(yè)的生死存亡。

“一是要厘清為何要做雙抗，這是基礎；二是要將結構設計講清楚?！北本┍妊笊锟偨?jīng)理胡品良在上述分論壇中表示，“尤其是我們這種特別小的企業(yè)，資金也缺乏，資源也缺乏。只有把創(chuàng)新做好，把結構設計講通，才是最好的一條路?！?/p>

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